Estrutura de um nucleossomo

Nature Communications volume 13, número do artigo: 5075 (2022) Citar este artigo

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Uma correção do autor a este artigo foi publicada em 19 de janeiro de 2023

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Os genes que codificam a maquinaria central do ciclo celular são regulados transcricionalmente pela família MuvB de complexos proteicos de uma maneira específica do ciclo celular. Complexos de MuvB com os fatores de transcrição B-MYB e FOXM1 ativam genes mitóticos durante a proliferação celular. Os mecanismos de regulação transcricional por estes complexos ainda estão pouco caracterizados. Aqui, combinamos análise bioquímica e reconstituição in vitro, com análise estrutural por microscopia crioeletrônica e espectrometria de massa de reticulação, para examinar funcionalmente esses complexos. Descobrimos que o complexo MuvB:B-MYB se liga e remodela os nucleossomos, expondo assim o DNA nucleossômico. Esta atividade de remodelação é apoiada por B-MYB que se liga diretamente ao DNA remodelado. Dada a atividade de remodelação no nucleossomo, propomos que o complexo MuvB:B-MYB funcione como um complexo pioneiro de fatores de transcrição. Neste trabalho, racionalizamos estudos bioquímicos e celulares anteriores e fornecemos uma estrutura molecular de interações em um complexo proteico que é fundamental para a regulação do ciclo celular.

Durante o ciclo celular, uma célula replica seu genoma em duas cópias idênticas e coordena a segregação cromossômica com a divisão celular. A progressão ordenada através das diferentes fases do ciclo celular depende do oscilador quinase-ciclina dependente de ciclina (CDK-ciclina) que desencadeia sequencialmente transições do ciclo celular por fosforilação de alvos específicos, incluindo os efetores a jusante do ciclo celular. A atividade oscilante das ciclinas CDK é alcançada pela ubiquitinação, fosforilação e regulação transcricional de proteínas específicas do ciclo celular .

A transcrição dependente do ciclo celular dos genes do ciclo celular é controlada pela família MuvB de reguladores transcricionais . O complexo central MuvB consiste em uma subunidade de estrutura principal chamada LIN9, a proteína de ligação a histonas RbBP4, a proteína de ligação a DNA LIN54 e as subunidades menores LIN37 e LIN526. O domínio de ligação ao DNA do LIN54 recruta MuvB para seus genes alvo em uma sequência específica denominada região de homologia do ciclo celular (CHR) . Os promotores alvo MuvB são sem TATA e o CHR está localizado diretamente a montante do local de início da transcrição (TSS) e do nucleossomo +1 . A presença do nucleossomo +1 gera uma barreira para a montagem do aparato transcricional basal10, e seu posicionamento e dinâmica são finamente regulados para definir o status transcricional de cada gene. Embora os mecanismos de regulação do nucleossomo +1 não sejam totalmente compreendidos e sejam objeto de intensa pesquisa11, a localização do CHR e vários estudos7,9,12 sugerem que os complexos MuvB, que desempenham papéis ativadores e repressivos, podem ser envolvidos neste processo.

Durante a saída do ciclo celular em quiescência e senescência, também conhecida como G0, o complexo MuvB interage com uma proteína semelhante ao retinoblastoma, formando assim o complexo DREAM3,4,13, que medeia a repressão transcricional de cerca de 1000 genes do ciclo celular6. O reconhecimento dos genes alvo pelo complexo DREAM é combinatório, pois envolve a ligação de um CHR e um elemento dependente do ciclo celular a montante (CDE) .

Quando a célula está comprometida com a divisão, a atividade crescente de CDK2-cilina D e E na transição G1-S promove a hiperfosforilação das proteínas semelhantes ao retionoblastoma , causando assim a desmontagem do DREAM e a reentrada do ciclo celular . ,19. O restante complexo central MuvB ligado a CHR associa-se sequencialmente aos fatores de transcrição (TFs) B-MYB e FOXM1 durante a fase S . B-MYB e FOXM1 são oncogenes e estão superexpressos em vários tipos de câncer . A montagem sequencial de B-MYB e FOXM1 no complexo MuvB em elementos CHR é necessária para desencadear a ativação transcricional do programa genético mitótico na fase G2 . É importante ressaltar que o complexo de B-MYB e MuvB (MMB) é necessário para o recrutamento de FOXM1 nos genes do ciclo celular, portanto o B-MYB foi definido como um TF pioneiro para a transcrição dependente do ciclo celular dos genes G2 / M .